Главная Новости Биологическое значение экзосом опухолевых клеток

Биологическое значение экзосом опухолевых клеток

08.08.2018

Биологическое значение экзосом опухолевых клеток


М.В. Тихонова1, Д.В. Литвинов1, А.И. Карачунский1, В.И. Поспелов2, А.Г. Румянцев1

  1. Национальный научно-практический центр детской гематологии, онкологии и иммунологииим. Дмитрия Рогачёва, Москва, Российская Федерация

  2. ЗАО «Генетические технологии и анализы», Москва, Российская Федерация


Известный в течение полувека биологический процесс апоптоза клеток, сопровождаемый секрецией экзосом в биологические жидкости организма, в течение последних лет получил новое развитие. Оказалось, что циркулирующие ядерные и экзосомальные нуклеиновые кислоты, мРНК, микроРНК, множественные белки, липопротеины и другие биологические вещества циркулируют в «упаковке» из плазматической мембраны клетки-хозяина в жидких средах организма и способны оказывать обратное влияние на клетки-продуценты, включая презентацию содержащихся в экзосомах антигенов, влияющих на иммунный ответ, регуляцию межклеточных взаимодействий и канцерогенез. В обзоре представлены материалы по изучению экзосом опухолевых клеток и подходов к использованию экзосом в персонифицированной комбинированной химоэкзосомной терапии онкологических заболеваний.

ВВЕДЕНИЕ

История медицины ХХ века — во многом путь открытий и изучения способов передачи и реализации биологической информации. С каждым десятилетием наука продвигалась от более крупных структур организма к более мелким, от тканей к клеткам, от клеток к их органеллам, от органелл к наночастицам. Так, в 1980 г. при использовании прижизненной оценки эритроцитов у детей с наследственным сфероцитозом был описан процесс образования экзосом [1]. Позже, в 1983 г. были описаны экзосомы при изучении дифференцировки ретикулоцитов, которым в будущем был присвоен статус «бутылочной почты» организма [2]. Параллельно при внедрении оптической голографии циркулирующих клеток крови было показано, что секреция экзосом является не только общебиологическим процессом, характерным для всех клеток организма, но и следствием старения клеток [3].

Экзосомы, по сути своей, — это природные эндогенные наночастицы (30–100 нм в диаметре), которые клетка секретирует во внешнюю среду. Проще говоря, клетки сбрасывают белки, липиды и различные виды РНК в «упаковке» из собственной плазматической мембраны, «приклеив» наклейки-маркеры — церамиды. Одна экзосома может нести в себе до 4000 различных белков, более 1500 мРНК и микроРНК и даже молекулы ДНК. Поскольку огромный объем информации в экзосомах не рассматривался как потенциально возможный механизм передачи информации, их рассматривали как «мусорные мешки», с помощью которых клетка избавляется от избытка цитоплазмы во время старения/апоптоза. В конце ХХ века ученые выяснили, что экзосомы могут принимать участие в регуляции иммунных процессов организма, что делало их роль значительно более важной [4–6]. К 2007 г. стало известно, что эти частицы несут в себе огромный объем микроРНК и матричных РНК, что доказывало их участие в фенотипической изменчивости клеток-мишеней [7–9]. В настоящее время известно, что экзосомы присутствуют во всех биологических жидкостях живого организма, включая кровь, слюну, слезную и спинномозговую жидкость и даже грудное молоко [10].

Функции экзосом очень многообразны, это и презентация антигенов, и регуляция межклеточных взаимодействий, участие в секреции белков, иммунном ответе и канцерогенезе.

ЭКЗОСОМЫ

Терминология и дефиниции

Термин «экзосома» фигурирует в литературе под разными формулировками — микрочастицы, эктосомы, микровезикулы, онкосомы, дексосомы, апоптотические тельца, акросомы и т.д. Какие-то из этих терминов появились в результате работы ученых со специфическими тканями. К таким относятся онкосома, эктосома, акросома, дексосома.

В свою очередь термины «микрочастица» и «микровезикула» являются обобщающими, а апоптотическое тельце вообще относится к частице с другой функ-цией и строением.

Наиболее точным определением экзосомы является следующее. Экзосома — это внеклеточная мембранная частица размерами от 30 до 100 нм, имеющая эндоцитозное происхождение, которая образуется в процессе формирования мультивезикулярного тельца и секретируется в межклеточное пространство [11]. Экзосомы являются результатом четырех последовательных процессов — инициации, эндоцитоза, формирования мультивезикулярного тела, секреции [12]. Процесс образования экзосомы начинается с инвагинации микродоменов цитоплазматической мембраны с формированием ранней эндосомы. Дальнейшая судьба сформированной частицы будет зависеть от специальной ферментной системы G-белков (GTP-aз) Rab-семейства. Rab-5 белок связывается с ранней эндосомой, запуская работу эффекторных белков — раннего эндосомального антигена 1, фосфоинозитол-3-киназы, рабенозина-5. Их взаимодействие формирует комплекс-стабилизатор GDP/GTP Rabex-5 для активной формы белка Rab-5, который определяет дальнейшее слияние мембран и «узнавание» только тех белков, которые имеют в своей структуре так называемый специфический домен FYVE [13]. Таким образом, происходит связывание комплекса GDP/GTP Rabex-5 с FYVE-доменом белкового комплекса ESCRT-0 (Endosomal Sorting Complex Required for Transport). Этот процесс, в свою очередь, способствует сборке остальных частей комплекса ESCRT-0 на уже сформировавшейся эндосомальной мембране, что приводит к организации комплексов ESCRT-1 и ESCRT-2, влияющих на дальнейшую инвагинацию мембраны с формированием мультивезикулярного тельца и комплекса ESCRT-3. Именно ESCRT-3 опосредует окончательное формирование микровезикул и их «отшнуровывание» от материнских клеток [14]. Этот путь в настоящее время является основным в формировании экзосом.

Как уже было сказано, судьба ранней экзосомы зависит от GTP-aз Rab. Так, Rab-7 ведет раннюю Rab-5 позитивную эндосому по пути деградации и слияния с лизосомой, а белки Rab11, Rab27A, Rab27B и Rab35, напротив, приводят ее к секреции в виде экзосомы во внеклеточное пространство [15]. Таким образом, идет сепарация внутриклеточного «мусора» от значимой информации в виде белков, различных видов РНК и ДНК.

Секреция экзосом ускоряется при воздействии на организм неблагоприятных факторов, таких как стресс и перегрузки, а также за счет низких значений pH среды, повышения внутриклеточной концентрации ионов кальция, тепловом шоке. В постоперационном периоде и на этапе проведения химиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями также повышается выработка этих частиц. Секреция экзосом в межклеточное пространство происходит путем слияния мультивезикулярного тельца с мембраной клетки. Тем самым экзосомы получают не только собственную мембрану, но и трансмембранные белки материнской клетки, что опосредует их вступление во взаимодействия, характерные для клетки-донора [16].

Свойства мембраны и характеристика состава экзосом

Множество нанопузырьков, «одетых» в мембрану, в огромных количествах циркулируют в биологических жидкостях человека. В частности, в 1 мкл крови содержится более 3 000 000 экзосом. Каждая из них окружена мембраной, которая по своему качественному составу не отличается от клеточной, однако входящие в нее фосфолипиды более сбалансированы [17]. В ней чаще происходит перемещение липидов из внутренней поверхности мембраны в наружную (флип-флоп) [18], а сами частицы обладают повышенной устойчивостью в различных диапазонах физиологического pH внутриклеточной жидкости [19].

В составе экзосом присутствуют белковые и РНК молекулы. Все белки в экзосомах можно разделить на 2 группы — неспецифичные и тканеспецифичные. Нетканеспецифичные белки, такие как белки теплового шока HSC70, HSP90, тетраспанины, аннексины и флотилины, присутствуют практически во всех экзосомах. Тканеспецифические белки зависят от принадлежности к тканям, клетки которых выработали ту или иную экзосому: например, HER-2 для тканей рака молочной железы или МНСII для дендритных клеток и B-лимфоцитов. Большинство белков экзосом можно также распределить на несколько групп по их функциональному назначению: белки цитоскелета, белки комплекса гистосовместимости, белки сигнальной трансдукции, белки слияния и стыковки мембран, белки теплового шока. Наиболее часто в экзосомах встречаются 25 белков, среди которых белок теплового шока 70кДА, СD9, CD 81, CD 63, альбумин, лактатдегидрогеназа А, синтеин, аннексин А5, альдолаза А, кофилин 1 и др. [18, 20, 21].

Что же до различных видов РНК, в экзосомах преобладают матричные и микроРНК, причем сывороточные экзосомы и экзосомы мочи также содержат тРНК, рРНК, миРНК и маРНК [22]. Наиболее изучены свойства микроРНК экзосом, которые участвуют в регуляции экспрессии генов на посттранскрипционном этапе, и матричных РНК, которые при переносе от родительской клетки к клетке-мишени способны участвовать в регуляции фенотипических свойств этих клеток. Функции других видов РНК экзосом в настоящее время находятся на стадии изучения.

Мы также знаем, что экзосомы могут нести в себе молекулы ДНК. Какова их роль? К сожалению, на данный момент назначение их неизвестно. Многие ученые рассматривают экзосомальные ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2017 / том 4 / № 2

ДНК как артефакт, другие считают, что информация о наличии ДНК в экзосомах изначально является ошибкой: учитывая сложную технологию выделения экзосом и наличие на них белка CD9, за экзосомы могли быть приняты апоптотические тельца, действительно несущие в себе молекулы ДНК, но имеющие другое строение и массу, значительно большую, чем экзосома (100–220 нм). В любом случае, изучение состава экзосом имеет важное значение для понимания их функционирования и роли в межклеточных взаимодействиях [23].

Клеточно-экзосомальные контакты

(обратная связь)

В отличие от обсуждаемого состава экзосом (а это процесс бесконечного изучения, так как в организме человека циркулируют и экзосомы микробиоты), механизмы взаимодействия экзосом с клетками-реципиентами достаточно хорошо изучены. На текущий момент можно выделить 4 основных пути клеточно-экзосомальных взаимодействий:

  1. прикрепление и слияние мембраны экзосомы с мембраной клетки-мишени, в результате чего белки мембраны экзосомы переходят в плазматическую мембрану клетки [24];

  2. поглощение клеткой-мишенью экзосомы методом транс- и эндоцитоза, что приводит к высвобождению содержимого микрочастицы в цитоплазму клетки [25];

  3. лигандрецепторные взаимодействия между клетками и экзосомами без слияния мембран

[4];

  1. влияние компонентов экзосом после лизиса экзосомальной мембраны в межклеточной среде [26].

Используя все эти механизмы, экзосомы могут регулировать межклеточные взаимодействия, рост, развитие и фенотипическую изменчивость клеток, а следовательно, играть роль в процессах канцерогенеза.

Экзосомы и канцерогенез

Экзосомы, секретируемые опухолевыми клетками, обладают значительным влиянием на рост и развитие злокачественных образований, их отдаленное метастазирование, патологический ангиогенез, химиорезистентность и уход малигнизированной клетки от иммунного надзора. Экзосомы могут не только формировать иммунопривилегированную среду внутри опухолевой ткани [27], но и переносить проапоптотические молекулы (Fasлиганд, TRIAL), вызывающие гибель активированных противоопухолевых Т-лимфоцитов [28].

Одно из самых неприятных свойств опухолевых экзосом при канцерогенезе — их участие в отдаленном метастазировании. Невозможно выразить их действие более точно, чем B. Pultz и соавт. в статье «Многогранная роль экстрацеллюлярных везикул в метастазировании: Подготовка почвы к посеву» [29], в которой подробно описаны механизмы, с помощью которых экзосомы опухолевых клеток способствуют адгезии, инвазии и росту злокачественных клеток, метастазирующих из первичного очага. Злокачественные новообразования секретируют экзосомы, несущие молекулы кадгерин-11, ADAM-17, ADAM-10, которые помогают опухоли метастазировать [30], а также переносят интегрины, способствующие адгезии опухолевых клеток и увеличению экспрессии некоторых генов, ответственных за инвазию, например MT1-MMP [31].

В 2016 г. B. Sung и A. Weaver провели эксперимент, при котором миграция клеток фибросаркомы по градиенту концентрации опухолевых экзосом в сыворотке была остановлена путем блокировки уже известной нам GTP-азы Rab27A [32]. Таким образом, экзосомы не только «готовят» участок под будущий метастатический очаг, но и приводят туда малигнизированные клетки посредством хемотаксиса.

Как уже было сказано, экзосомы могут обеспечивать химиорезистентность опухоли. Пример такого действия описан в работе J. Crow и соавт., в которой была доказана роль экзосом в резистентности рака яичников к препаратам платины. Более того, при проведении эксперимента, в котором авторы взяли чувствительную к платине культуру клеток А2780 и внесли в нее экзосомы, выработанные платинорезистентной клеточной линией рака яичников OVCAR10, клетки А2780 не только стали резистентными к платине, но и сами стали производить экзосомы, воздействуя на новые наивные клетки своей линии [33].

Несмотря на все удручающие эффекты экзосом в канцерогенезе, имеются публикации, демонстрирующие противоопухолевую, терапевтическую активность экзосом здоровых клеток. Например, перенос miR-16, секретируемых мультипотентными мезенхимальными стромальными клетками, ингибирует ангиогенез в опухоли [34]. В работе Е. Koh и соавт. описано, как СD47, обеспечивающий защитный сигнал «не-ешь-меня» на поверхности опухолевых клеток при контакте с протеином фагоцитов SIRPa был заблокирован с помощью экзосом, что привело к значительному усилению фагоцитоза злокачественных клеток и индукции противоопухолевой активности Т-клеток [35]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Оригинальные исследования по экзосомам опухолевых клеток в нашей стране проводились в 2000–2010 гг. профессором А.С. Белохвостовым, безвременно ушедшим из жизни в 2010 г. В настоящее время его коллегами и учениками ведутся работы по получению из опухолевых клеток, и модификации экзосом in vitro с целью их использования в качестве таргетных нанопрепаратов против онкозаболеваний. Разрабатываются новые технологии по выявлению и выделению специфических и неспецифических экзосом, использованию их в качестве диагностических и прогностических маркеров при злокачественных опухолях, а также как естественных эндогенных и полученных in vitro вакцин, позволяющих персонализировать терапию каждого пациента.

Исследование и публикация работы проведены без внешнего финансирования.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

  1. Румянцев А.Г., Метелкин А.Н., Манин В.Н. Анализ формы и размеров эритроцитов при наследственном сфероцитозе и у здоровых детей методом топографической интрафазометрии // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 1980. — Т.59. — №5 — C. 43–45. [Rumyantsev AG, Metelkin AN, Manin VN. Analiz formy i razmerov eritrotsitov pri nasledstvennom sferotsitoze i u zdorovykh detei metodom topograficheskoi intrafazometriи.

Pediatriia. 1980;59(5):43–45. (In Russ).]

  1. Pan BT, Johnstone RM. Fate of the transferrin receptor during maturation of sheep reticulocytes in vitro: selective externalization of the receptor. Cell. 1983;33(3):967–977. doi: 10.1016/00928674(83)90040-5.

  2. Вельтищев Ю.Е., Князев Ю.А., Степанов В.М., и др. Возможности использования оптической голографии в клинических исследованиях // Советская медицина. — 1983. — №2. — C. 54–59. [Vel’tishchev YuE, Knyazev YuA, Stepanov VM, et al. Vozmozhnosti ispol’zovaniya opticheskoi golografii v klinicheskikh issledovaniyakh. Sovetskaya meditsina.

1983;(2):54–59. (In Russ).]

  1. Raposo G, Nijman HW, Stoorvogel W, et al. B lymphocytes secrete antigen-presenting vesicles. J Exp

Med. 1996;183(3):1161–1172. doi: 10.1084/ jem.183.3.1161.

  1. Белохвостов А.С., Румянцев А.Г. Мониторинг мутантных генов опухолевого происхождения в плазме и клетках крови онкогематологических и онкологических больных // Гематология и трансфузиология. — 2002. — Т.47. — №1 — C. 75. [Belokhvostov AS, Rumyantsev AG. Monitoring mutantnykh genov opukholevogo proiskhozhdeniya v plazme i kletkakh krovi onkogematologicheskikh i onkologicheskikh bol’nykh. Gematol Transfuziol. 2002;47(1):75. (In Russ).]

  2. Белохвостов А.С., Румянцев А.Г. Онкомаркеры. Молекулярно-генетические, иммунохимические, биохимические анализы. — М.: Макс-Пресс; 2002. — 90 с. [Belokhvostov AS, Rumyantsev AG. Onkomarkery. Molekulyarno-geneticheskie, immunokhimicheskie, biokhimicheskie analizy. Moscow: Maks-Press; 2002. 90 p. (In Russ).]

  3. Вдовиченко К.К., Белохвостов А.С., Маркова С.И., и др. Особенности выявления мутантной формы гена B-raf в плазме крови и при онкологических заболеваниях // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2004. — Т.3. — №2 — С. 37–39. [Vdovichenko KK, Belokhvostov AS, Markova SI, et al. Specific features of determining a mutant form of the gene B-raf in blood plasma in oncologic diseases. Pediatric haematology/oncology and immunopathology. 2004;3(2):37–39. (In Russ).]

  4. Valadi H, Ekstrom K, Bossios A, et al. Exosomemediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nat Cell Biol. 2007;9(6):654–659. doi: 10.1038/ ncb1596.

  5. Белохвостов А.В., Доудерд Ф., Пахомов А.В., и др. Роль гена Р35 в патогенезе онкологических заболеваний. Полиморфизм и мутации // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2008. — Т.7. — №3 — С. 28–35. [Belokhvostov AV, Douderd F, Pakhomov AV, et al. Rol’ gena R35 v patogeneze onkologicheskikh zabolevanii. Polimorfizm i mutatsii. Pediatric haematology/oncology and immunopathology. 2008;7(3):28–35. (In Russ).]

  6. Храмцов А.И., Храмцова Г.Ф., Хмельницкая Н.М. Технология тканевых матриц в современном диагностическом и научном исследовании // Вопросы онкологии. — 2010. — Т.56. — №2 — С. 240–244. [Khramtsov AI, Khramtsova GF, Khmel’nitskaya NM. Tekhnologiya tkanevykh matrits v sovremennom diagnosticheskom i nauchnom issledovanii. Problems in oncology. 2010;56(2):240–244. (In Russ).]

  7. Тамкович С.Н., Тутано О.С., Лактионов П.П. Экзосомы: механизмы возникновения, состав, транспорт, биологическая активность, использование в диагностике // Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии. — 2016. — Т.33. — №3 — С. 163–175. [The translated variant: Tamkovich SN, Tutanov OS, Laktionov PP. Exosomes: generation, structure, transport, biological activity, and diagnostic application. Biochem (Mosc) Suppl Ser A Membr Cell Biol. 2016;10(3):163– 173. doi: 10.1134/S1990747816020112.] doi: 10.7868/S0233475516020122.

  8. Kharaziha P, Ceder S, Li Q, Panaretakis T. Tumor cell-derived exosomes: a message in a bottle. Biochim Biophys Acta. 2012;1826(1):103–111. doi:

10.1016/j.bbcan.2012.03.006.

  1. Spang A, Shiba Y, Randazzo PA. Arf GAPs: gatekeepers of vesicle generation. FEBS Lett. 2010;584(12):2646–2651. doi: 10.1016/j.febslet.2010.04.005.

  2. Hurley JH. The ESCRT complexes. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2010;45(6):463–487. doi:

10.3109/10409238.2010.502516.

ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2017 / том 4 / № 2

  1. Ostrowski M, Carmo NB, Krumeich S, et al. Rab27a and Rab27b control different steps of the exosome secretion pathway. Nat Cell Biol. 2010;12(1):19–30. doi: 10.1038/ncb2000.

  2. Mathivanan S, Ji H, Simpson RJ. Exosomes: Extracellular organelles important in intercellular communication. J Proteomics. 2010;73(10):1907– 1920. doi: 10.1016/j.jprot.2010.06.006.

  3. Belting M, Wittrup A. Nanotubes, exosomes, and nucleic acid-binding peptides provide novel mechanisms of intercellular communication in eukaryotic cells: implications in health and disease. J Cell

Biol. 2008;183(7):1187–1191. doi: 10.1083/ jcb.200810038.

  1. Laulagnier K, Motta C, Hamdi S, et al. Mast cell- and dendritic cell-derived exosomes display a specific lipid composition and an unusual membrane organization. Biochem J. 2004;380(Pt 1):161–171. doi: 10.1042/BJ20031594.

  2. Staubach S, Razawi H, Hanisch FG. Proteomics of MUC1-containing lipid rafts from plasma membranes and exosomes of human breast carcinoma cells MCF-7. Proteomics. 2009;9(10):2820–2835. doi: 10.1002/pmic.200800793.

  3. Vlassov AV, Magdaleno S, Setterquist R, Conrad R. Exosomes: current knowledge of their composition, biological functions, and diagnostic and therapeutic potentials. Biochim Biophys Acta. 2012;1820(7):940– 948. doi: 10.1016/j.bbagen.2012.03.017.

  4. Keller S, Konig AK, Marme F, et al. Systemic presence and tumor-growth promoting effect of ovarian carcinoma released exosomes. Cancer Lett. 2009;278(1):73–81. doi: 10.1016/j. canlet.2008.12.028.

  5. Li M, Zeringer E, Barta T, et al. Analysis of the RNA content of the exosomes derived from blood serum and urine and its potential as biomarkers. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2014;369(1652):20130502. doi: 10.1098/rstb.2013.0502.

  6. Crescitelli R, Lasser C, Szabo TG, et al. Distinct RNA profiles in subpopulations of extracellular vesicles: apoptotic bodies, mi-crovesicles and exosomes. J Extracell Vesicles. 2013;2(1):20677. doi: 10.3402/ jev.v2i0.20677.

  7. Rieu S, Geminard C, Rabesandratana H, et al. Exosomes released during reticulocyte maturation bind to fibronectin via integrin alpha4beta1. Eur J Biochem. 2000;267(2):583–590. doi: 10.1046/j.1432-1327.2000.01036.x.

  8. Morelli AE, Larregina AT, Shufesky WJ, et al. Endocytosis, intracellular sorting, and processing of exosomes by dendritic cells. Blood. 2004;104(10):3257–3266. doi: 10.1182/blood-2004-03-0824.

  9. Григорьева А.Е., Тамкович С.Н., Еремина А.В., и др. Экзосомы слезной жидкости здоровых людей: выделение, идентификация и характеризация // Биомедицинская химия. — 2016. — Т.62. — №1 — С. 99–106. [Grigor’eva AE, Tamkovich SN, Eremina AV, et al. Characteristics of exosomes andmicroparticles discovered in human tears.

Biomed Khim. 2016;62(1):99–106. (In Russ).] doi: 10.18097/PBMC20166201099.

  1. Savina A, Furlan M, Vidal M, Colombo MI. Exosome release is regulated by a calcium-dependent mechanism in K562 cells. J Biol Chem. 2003;278(22):20083– 20090. doi: 10.1074/jbc.M301642200.

  2. Kim JW, Wieckowski E, Taylor DD, et al. Fas ligandpositive membranous vesicles isolated from sera of patients with oral cancer induce apoptosis of activated T lymphocytes. Clin Cancer Res. 2005;11(3):1010– 1020.

  3. Dos Anjos Pultz B, Andrés Cordero da Luz F, Socorro Faria S, et al. The multifaceted role of extracellular vesicles in metastasis: priming the soil for seeding. Int J Cancer. 2017;140(11):2397–2407. doi: 10.1002/ ijc.30595.

  4. Higginbotham JN, Demory Beckler M, Gephart JD, et al. Amphiregulin exosomes increase cancer cell invasion. Curr Biol. 2011;21(9):779–786. doi:

10.1016/j.cub.2011.03.043.

  1. Hendrix A, Hume AN. Exosome signaling in mammary gland development and cancer. Int J Dev Biol. 2011;55(7–9):879–887. doi: 10.1387/ ijdb.113391ah.

  2. Sung BH, Weaver AM. Exosome secretion promotes chemotaxis of cancer cells. Cell Adh Migr. 2017;11(2):187– 195. doi: 10.1080/19336918.2016.1273307.

  3. Crow J, Atay S, Banskota S, et al. Exosomes as mediators of platinum resistance in ovarian cancer. Oncotarget. 2017;8(7):11917–11936. doi: 10.18632/oncotarget.14440.

  4. Lee JK, Park SR, Jung BK, et al. Exosomes derived from mesenchymal stem cells suppress angiogenesis by down-regulating VEGF expression in breast cancer cells. PLoS ONE. 2013;8(12):e84256. doi: 10.1371/ journal.pone.0084256.

  5. Koh E, Lee EJ, Nam GH, et al. Exosome-SIRP alpha, a CD47 blockade increases cancer cell phagocytosis.